Proteinmenge steuert erblichen Augen-Defekt

Forscher der Universität München haben in einer aktuellen Studie herausgefunden, dass sich die Mutationen ganz unterschiedlich auswirken können - je nachdem, ob Sehstäbchen oder Sehzapfen betroffen sind.

Wichtige Rolle von PRPH2

Das Gen Peripherin-2 (PRPH2) ist ausschliesslich in den Fotorezeptoren des Auges aktiv. «Wir konnten nun erstmals zeigen, dass PRPH2 Mutationen die in den Fotorezeptoren produzierten Proteinmengen beeinflussen», sagt der Münchener Pharmakologe Martin Biel, der mit seinem Team die zellulären Vorgänge untersucht hat, die eine Mutation auslösen. Die Ergebnisse wurden im Fachmagazin «PLOS Genetics» veröffentlicht.

Das Gen Peripherin-2 kodiert für ein gleichnamiges Protein, das essenziell ist den korrekten Aufbau der lichtempfindlichen Kompartimente der Fotorezeptoren. Weltweit leiden rund 100.000 Patienten unter einer allmählichen Degeneration der Fotorezeptoren bis hin zur Blindheit, die durch Mutationen in diesem Gen ausgelöst wird. «Seit Jahrzehnten ist es ein Rätsel, weshalb manche Mutationen zur Degeneration von Sehstäbchen führen, andere dagegen vor allem die Sehzapfen betreffen», fügt Elvir Becirovic, Erstautor der Studie, hinzu.

Potenzial für neue Therapien

Die Experten haben mithilfe von speziell modifizierten Viren (rAAV) Mutationen im Peripherin-2-Gen spezifisch nur in den Photorezeptortyp eingeschleust, der durch die jeweilige Genveränderung auch tatsächlich beeinträchtigt wird. So konnte nachgewiesen werden, dass die Mutationen die Umsetzung der genetischen Information beeinflussen: Beim Ablesen eines Gens entsteht zunächst eine Vorläufer-mRNA, aus der dann durch das sogenannte «alternative Spleissen» bestimmte Bereiche herausgeschnitten werden. Dadurch entsteht die endgültige mRNA, die als Vorlage für Proteine dient. Über das alternative Spleissen kann die Zelle die molekulare Zusammensetzung, aber auch die Menge des jeweiligen Proteins regulieren.

Die Studie ist auch für Therapien interessant, denn genetische Modifikationen mithilfe von rAAV-Genfähren sind laut Biel attraktiv, um Gendefekte zu behandeln. «Unsere Ergebnisse lassen vermuten, dass das rAAV-System auch zur Behandlung der genetischen Defekte in den Sehstäbchen und Sehzapfen eingesetzt werden könnte», so Biel. «Da zusätzlich produzierte Proteine in den Sehzapfen vermutlich toxisch wirken, muss allerdings sichergestellt werden, dass es dabei nicht zu einer Überproduktion von Peripherin-2 in diesem Rezeptor kommt.»

(arc/pte)